Um estudo de fase I/II para determinação de dose e eficácia do composto I-01/23 como antídoto à fluoropirimidinas - Estudo ARCTURUS.As fluoropirimidinas são fármacos amplamente utilizados no tratamento quimioterápico em diversos…

Um estudo de fase I/II para determinação de dose e eficácia do composto I-01/23 como antídoto à fluoropirimidinas - Estudo ARCTURUS.As fluoropirimidinas são fármacos amplamente utilizados no tratamento quimioterápico em diversos tumores, como câncer de mama, cólon, reto e estômago. As fluoropirimidinas é um fármaco que impede a síntese das timinas, e consequentemente do DNA, levando à morte da célula tumoral. Entretanto, até 30% dos pacientes tratados com fluoropirimidinas apresentam toxicidades graves, dependendo da dose e do regime recebido. Os sintomas mais comuns são mucosite, vômitos, náuseas, diarreia e neutropenia. A enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) exerce um papel importante no metabolismo de fluoropirimidinas. Pacientes com alterações no gene DPYD (codifica DPD) tem alto risco de graves toxicidades a fluoropirimidinas. O triacetato de uridina (UT) é um medicamento que pode ser usado como antídoto para fluoropirimidinas em pacientes que desenvolvem toxicidades graves. Embora o UT tenha se mostrado eficaz, este possui altíssimo custo e não está disponível como rotina no Brasil na saúde suplementar ou no Sistema Único de Saúde (SUS), não tendo, inclusive, registro de estudos clínicos em andamento no Brasil registrados na plataforma ClinicalTrials.gov (maior plataforma de registro de estudos clínicos). O Triacetato de Uridina não é aprovado pela ANVISA, desta maneira, a única forma de obtenção do produto é através de importação nominal do antídoto. O processo de importação de medicamentos não registrados no Brasil é um processo burocrático e custoso, não acessível à maioria da população brasileira, sobretudo pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS). Mesmo indivíduos que têm condições de realizar uma importação nominal, em geral, não conseguirão obter o antídoto em tempo adequado para seu tratamento, uma vez que pacientes com toxicidade grave a fluoropirimidinas estão internados e devem iniciar o antídoto dentro das primeiras 48h. Hospitais e clínicas não podem realizar importação de medicamentos não aprovados pela ANVISA, ou seja, não há estoque do produto existente em território nacional para uso imediato. Adicionalmente, o fato de não haver registro da medicação no Brasil confere fragilidade em relação à interpretação e generalização aos dados clínicos existentes, considerando que não existe dossiê aprovado no país que avalie e respalde a segurança e eficácia deste produto em território nacional.De forma que atualmente a população brasileira não possui acesso a um antídoto para tratamento de toxicidades relacionadas ao uso de fluoropirimidinas. Esta proposta concentrará recursos e esforços na promoção de informação relevante em temática oncológica, na avaliação do uso do rastreamento genético de DYPD como apoio ao tratamento oncológico com fluoropirimidinas e avaliação do composto I-01/23 em termos regulatórios e éticos vigentes na pesquisa clínica, contando com um desenho de estudo fase I/II avaliará dose, segurança e eficácia do composto I-01/23 como antídoto para toxicidades grau 3 ou maior decorrentes do uso de fluoropirimidinas. Esta meta envolve a submissão e aprovação do Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM) e Dossiê de Ensaio Clínico (DEEC) junto à Anvisa, conforme a RDC 09/2015. O objetivo é garantir que todas as exigências regulatórias, de segurança e eficácia, estejam em conformidade para que os testes clínicos possam iniciar. Este processo inclui a preparação e defesa técnica dos documentos, fundamentais para a obtenção do Comunicado Especial (CE), necessário para iniciar os testes clínicos em humanos no prazo estipulado. Obter a aprovação da Anvisa para início dos testes clínicos até o 6º mês Taxa GRU A GRU (Guia de Recolhimento da União) é um documento utilizado para o pagamento de taxas e contribuições obrigatórias a órgãos públicos federais no Brasil. No caso de estudos clínicos e registros de novas moléculas, o pagamento da taxa GRU é obrigatório para a submissão de documentos à ANVISA, a agência reguladora responsável pela análise de segurança e eficácia de medicamentos no país. Essa taxa é essencial para que a ANVISA inicie o processo de avaliação técnica do dossiê do produto investigacional, garantindo que todas as exigências regulatórias sejam cumpridas. O valor da taxa pode variar de acordo com o tipo de serviço ou registro solicitado, e seu pagamento é um passo crucial para o avanço no processo de registro e eventual comercialização da nova molécula. Gerente de Projetos O Gerente de Projeto auxilia na execução, monitoramento e controle do projeto. Define as prioridades experimentais, traça a melhor forma de utilizar os recursos, faz a gestão da equipe de pesquisa, acompanha o recrutamento e porcentagem de inclusão por raça, gerencia a integração do centro coordenador e dos centros participantes, realiza treinamento e supervisão dos Assistentes de Pesquisa, administra os prazos, as entregas, relatórios, e a forma de divulgação dos resultados do projeto por 36 meses. Protocolo (Fase I/II), Brochura do Investigador e TCLE A contratação do serviço especializado para elaboração do protocolo de estudo é fundamental para garantir que a pesquisa siga as melhores práticas internacionais e atenda aos rigorosos padrões exigidos pela ANVISA. O protocolo define os objetivos, a metodologia e os critérios de segurança, assegurando a qualidade científica do estudo. A Brochura do Investigador fornece informações cruciais sobre o medicamento, capacitando a equipe para tomar decisões seguras. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) garante o consentimento informado dos participantes, conforme normas éticas internacionais e a Resolução CNS 466/12. O apoio especializado é indispensável devido às exigências complexas da ANVISA, assegurando que todos os requisitos regulatórios sejam cumpridos e facilitando a aprovação pelas autoridades e comitês de ética, garantindo a segurança e conformidade do estudo. DDCM, DEEC e CE (Comunicado Especial da Anvisa) Para que novos medicamentos ou produtos de saúde sejam testados clinicamente e registrados no Brasil, é obrigatório submeter o Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM) e o Dossiê de Ensaio Clínico (DEEC) à Anvisa, conforme a RDC 09/2015. Esses documentos detalham as fases de desenvolvimento clínico e garantem que o estudo cumpra todos os requisitos de segurança e eficácia. A defesa técnica perante a Anvisa é indispensável para esclarecer eventuais dúvidas e assegurar que o projeto esteja em conformidade com as exigências regulatórias, sendo crucial para obter o Comunicado Especial (CE) necessário para a execução do estudo. A elaboração de relatórios anuais permite monitorar o cumprimento das normas e garantir a transparência requerida pelos órgãos de controle. A contratação de serviço especializado é essencial, pois erros ou falhas no peticionamento podem causar atrasos significativos, comprometendo a viabilidade e continuidade do projeto. A Fase I tem como objetivo avaliar a segurança inicial do Composto I-01/23, estabelecendo a dose tolerada e a dose limitante em humanos. Essa meta será alcançada por meio de um acompanhamento rigoroso dos efeitos adversos, análise farmacocinética e farmacodinâmica, e avaliação do perfil de toxicidade do composto. A conclusão da Fase I dentro do prazo é crucial para o planejamento das fases subsequentes de desenvolvimento clínico. Concluir a fase I e estabelecer a dose para o Composto I-01/23 até o 18º mês Ressarcimento dos participantes da fase I do projeto Na Fase I, estão programadas três visitas de seguimento após a alta hospitalar, e na Fase II, uma visita de seguimento. Conforme as regulamentações para projetos de pesquisa envolvendo seres humanos, é responsabilidade da equipe garantir que o participante não tenha ônus decorrente de sua participação no estudo. De acordo com a Resolução nº 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde (CNS), o participante, assim como seu acompanhante, deve ser ressarcido por despesas relacionadas ao projeto, incluindo transporte e alimentação nos dias de visitas médicas e realização de exames. Esse ressarcimento é essencial para assegurar a ética no tratamento dos participantes e garantir que nenhum custo pessoal interfira na adesão ao estudo ou no bem-estar dos envolvidos. Assistente de Pesquisa Os dois assistentes de pesquisa desempenharão um papel vital na coleta e gestão de dados, divididos geograficamente para maximizar a eficiência e alcance do estudo. Um assistente atuará nas regiões Norte e Nordeste, enquanto o outro cobrirá Sul, Sudeste e Centro-Oeste. Essa divisão permitirá uma coleta de dados descentralizada nos hospitais da Rede D'Or, garantindo que a coleta, entrada, validação e manutenção dos dados sejam realizadas de forma contemporânea e precisa. Com a base de dados centralizada no sistema REDCap, a equipe assegurará a qualidade, confiabilidade e organização dos dados durante os 36 meses do estudo, facilitando o acompanhamento e análise de forma integrada em todas as regiões participantes. Bioinformata Desempenha análises, processamento e tratamento de dados computacionais de dados biológicos. Responsável junto aos pesquisadores na análise da fase I do estudo, na análise e estudo da farmacocinética das moléculas. Computador para entrada de dados Serão necessários computadores com especificações técnicas de Intel Core i5 ou i7, 8 GB ou 16 GB de RAM e SSD de 256 GB ou 512 GB para uso pela equipe de assistentes de pesquisa. Esses dispositivos serão fundamentais para suportar a coleta eficiente de dados e a gestão de tramitações ético-regulatórias do estudo. As configurações de hardware garantirão o desempenho adequado nas atividades diárias, permitindo que a equipe realize tarefas como inserção de dados de maneira ágil e segura. Computador para análise de parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos Será necessário um computador com processador Intel i7 e até 32 GB de RAM, com alta capacidade de processamento, para as análises de dados conduzidas pelo bioinformata. Esse equipamento será fundamental para lidar com a grande quantidade de informações geradas nas avaliações de farmacocinética e farmacodinâmica, garantindo que as análises sejam realizadas de forma rápida e eficiente. A especificação técnica robusta permitirá o processamento de algoritmos complexos, facilitando a interpretação precisa dos dados e contribuindo para a qualidade e a agilidade no desenvolvimento do estudo, além de atender às exigências regulatórias para a apresentação dos resultados. Licença Software Certara Phoenix A aquisição de uma licença de 12 meses para o software Certara Phoenix, juntamente com o treinamento para sua utilização, é essencial para a análise farmacocinética no estudo. Este software será utilizado como uma ferramenta crucial para a avaliação dos resultados das dosagens seriadas das moléculas, possibilitando o cálculo preciso da dose adequada. O Certara Phoenix é amplamente reconhecido por sua capacidade de realizar modelagem e simulações avançadas em farmacocinética, o que contribui diretamente para o desenvolvimento seguro e eficaz de novas terapias. A combinação da licença com o treinamento adequado da equipe garante que o software seja plenamente aproveitado, otimizando a qualidade e a precisão das análises realizadas ao longo do estudo. Desenvolvimento do Composto I-01/23 da fase I do projeto Os custos parciais para o desenvolvimento do composto no estudo, conforme a parceria estabelecida com a farmacêutica local, são justificados pela colaboração estratégica que permite otimizar recursos e dividir responsabilidades. Essa parceria assegura suporte técnico e infraestrutura para a produção e controle de qualidade do composto em todas as fases do estudo. Graças a essa cooperação, os custos globais são reduzidos, permitindo que o estudo avance de maneira eficiente, cumprindo as exigências regulatórias da Anvisa e garantindo a segurança e eficácia do composto investigacional. Apólice de seguro A contratação de um seguro específico para a condução do estudo clínico com intervenção em território nacional é imprescindível, em conformidade com as resoluções nacionais e internacionais. O seguro garante a cobertura de custos assistenciais imprevistos que possam surgir durante o projeto de pesquisa, assegurando que quaisquer despesas relacionadas a eventos adversos ou complicações não previstas sejam devidamente custeadas pela apólice. Dessa forma, protege-se tanto a segurança dos participantes quanto a integridade do estudo, ao mesmo tempo que se cumpre com as exigências regulatórias para a condução de pesquisas clínicas de forma ética e responsável no Brasil. Plano de monitoria e monitorias independentes presenciais O monitoramento contínuo de um estudo clínico é fundamental para garantir a segurança dos participantes e a integridade dos dados, sendo uma exigência regulatória. A elaboração de um plano de monitoramento rigoroso assegura que todas as atividades do estudo sejam conduzidas em conformidade com as Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e os requisitos da Anvisa e de órgãos reguladores internacionais. A coordenação do Comitê de Monitoramento de Dados de Segurança (DSMB) é vital para a revisão periódica dos dados de segurança, garantindo que os riscos sejam avaliados e geridos por uma equipe independente. As visitas de monitoria (SIV, IMV, COV) são essenciais para verificar a conformidade dos centros, garantir a qualidade dos dados e acompanhar o progresso do estudo, especialmente nas Fases I e II, que requerem monitoramento mais próximo. A contratação de uma empresa especializada garante o cumprimento rigoroso de todas as etapas, minimizando riscos e aumentando as chances de sucesso do projeto Exames de análises clínicas da fase I do projeto (pacote 1) Será necessário o acompanhamento regular de exames laboratoriais, incluindo Hemograma, TGO, TGP, Fosfatase Alcalina, Gama GT, Ureia, Creatinina, Sódio, Potássio, Cálcio iônico, Magnésio, Bilirrubina total e frações, e Glicemia, para verificar os critérios de inclusão e monitorar a saúde dos participantes durante o período de internação e seguimento, conforme estabelecido no protocolo do estudo. Esses exames são essenciais para garantir a elegibilidade dos participantes e avaliar continuamente sua segurança, permitindo ajustes ou intervenções necessárias ao longo do tratamento. O monitoramento criterioso desses parâmetros é fundamental para a condução segura e eficaz do estudo clínico, contribuindo para a geração de dados confiáveis sobre a resposta ao tratamento investigacional. Exames de análises clínicas da fase I do projeto (pacote 2) Será necessário o acompanhamento dos exames laboratoriais de TSH e T4L para a verificação dos critérios de inclusão e monitoramento dos participantes durante a internação e seguimento, conforme estabelecido no protocolo. Esses exames são importantes para avaliar a função tireoidiana, permitindo o controle de possíveis alterações que possam impactar a condição clínica dos participantes ou interferir na resposta ao tratamento. O monitoramento regular garante a segurança e o bem-estar dos participantes, além de assegurar que as condições clínicas permaneçam adequadas ao longo do estudo. Exames de análises clínicas da fase I do projeto (beta HCG) Será necessário o acompanhamento do exame de Beta-HCG para verificar os critérios de inclusão e monitorar os participantes durante a internação e seguimento, conforme o protocolo. Esse exame é crucial para garantir a segurança dos participantes, especialmente em relação à confirmação do status gestacional, o que pode impactar a elegibilidade para o estudo. Devido à urgência na obtenção dos resultados, o Beta-HCG será realizado no laboratório de urgência e emergência, com liberação dos resultados em até duas horas após a coleta, garantindo agilidade nas decisões clínicas e no andamento do estudo. Eletrocardiograma da fase I do projeto O exame de Eletrocardiograma (ECG) será necessário para monitorar a função cardíaca dos participantes durante a internação, conforme o protocolo. Devido ao fato de os participantes estarem internados, não será viável realizar cotação externa para o ECG, que será conduzido diretamente na unidade hospitalar. O exame será realizado no laboratório de urgência e emergência, garantindo que os resultados sejam liberados em até duas horas após a coleta, permitindo uma avaliação rápida e precisa da condição cardiovascular dos participantes. Avaliação do gene DYPD da fase I do projeto Será necessário realizar um exame genético para identificar variantes do gene DYPD, uma vez que a literatura científica sugere uma associação entre a expressão desse gene e a toxicidade em certos pacientes. A avaliação genética permitirá a interpretação da taxa de mutações patogênicas no gene DYPD, crucial para compreender o impacto dessas mutações na resposta ao produto investigacional. Os resultados serão reportados de acordo com a classificação racial padronizada pelo IBGE, o que permitirá uma análise mais precisa e contextualizada dos dados. Esse exame é essencial para personalizar o tratamento e aumentar a segurança e eficácia da terapia, ajudando a identificar pacientes que podem ser mais suscetíveis a reações adversas. Análises de farmacocinética e farmacodinâmica da fase I do projeto A dosagem sérica seriada da molécula 1 e a dosagem da molécula 2 serão essenciais para o desenvolvimento do composto. As análises de farmacocinética e farmacodinâmica são indispensáveis para determinar a dose ideal, além de fornecer dados cruciais para inspeções por agências regulatórias no processo de aprovação. Esses exames permitirão uma avaliação detalhada da absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto, além de sua interação com o organismo, ajudando a interpretar a segurança e eficácia do produto investigacional. Esses dados são fundamentais para garantir que o novo tratamento seja seguro e eficaz, além de cumprir os requisitos regulatórios necessários para sua aprovação. Biomarcadores de urina da fase I do projeto A dosagem de Ácido Orótico na urina será um componente essencial nas análises de farmacocinética e farmacodinâmica para o desenvolvimento de uma nova molécula. Esses exames são fundamentais para determinar a dose ideal e fornecer dados que atendam aos critérios de inspeção de agências regulatórias durante o processo de aprovação. A análise do Ácido Orótico permitirá uma avaliação detalhada da eliminação e do metabolismo da molécula, fatores cruciais para interpretar a segurança e eficácia do tratamento investigacional. Esses dados garantirão que o produto cumpra os requisitos necessários para aprovação e contribua para a sua avaliação como uma opção terapêutica segura e eficaz. Biomarcadores séricos da fase I do projeto A dosagem de Amônia sérica, Glutamato sérico e IL-6 será essencial nas análises de farmacocinética e farmacodinâmica para o desenvolvimento de uma nova molécula. Esses parâmetros são fundamentais para determinar a dose adequada e garantir a interpretação de dados críticos sobre a segurança e eficácia do tratamento. A Amônia e o Glutamato séricos fornecerão informações sobre o metabolismo e a função hepática, enquanto a IL-6, um marcador inflamatório, ajudará a avaliar possíveis reações imunes ao tratamento. Esses dados serão indispensáveis para atender aos requisitos de inspeção por agências regulatórias, contribuindo para a aprovação do produto investigacional e assegurando sua viabilidade como uma nova opção terapêutica segura. Consulta médica do oncologista da fase I do projeto A avaliação clínica incluirá medidas de peso, altura e sinais vitais, essenciais para monitorar a saúde e segurança do participante ao longo do estudo. O paciente estará internado sob o acompanhamento de um oncologista vinculado ao centro de pesquisa, responsável pelo monitoramento contínuo do tratamento. Por essa razão, não será necessário obter três orçamentos, sendo adotado o valor de consulta já praticado pela instituição. Essas avaliações periódicas são fundamentais para garantir que o participante atenda aos critérios de elegibilidade e para detectar quaisquer alterações em seu estado clínico, garantindo a segurança e o sucesso do estudo. Como o médico responsável pelo acompanhamento é parte da equipe do centro, não foram solicitados orçamentos externos para comparação. Após a conclusão da Fase I, os resultados científicos sobre a segurança e dose limite do Composto I-01/23 serão compilados e submetidos para publicação em revistas científicas de alto impacto. O compartilhamento desses dados com a comunidade científica é fundamental para garantir a transparência do estudo e validar os achados em plataformas respeitadas, como The Lancet ou Medical Oncology. Divulgação de resultados científicos da Fase I até o 24º mês Taxa de publicação em revista científica de impacto O pagamento da taxa de publicação em revistas científicas de alto impacto, como The Lancet e Medical Oncology, é fundamental para a divulgação dos resultados do estudo. Publicar em periódicos renomados garante visibilidade global e validação científica dos achados, permitindo que os dados sejam amplamente compartilhados com a comunidade científica. Essa divulgação não apenas fortalece a credibilidade do estudo, mas também contribui para o avanço do conhecimento na área, influenciando práticas clínicas e futuras pesquisas. Além disso, a publicação em revistas de prestígio assegura que os resultados alcancem um público especializado, potencializando o impacto das descobertas no cenário internacional e promovendo a inovação científica e médica. Passagem para congresso nacional Divulgação de resultados do programa, na forma de apresentação em congresso, previsto para o 2º ano de execução Diárias para congresso nacional Taxa de inscrição de congresso nacional A apresentação dos resultados deste projeto no Congresso Brasileiro de Oncologia Translacional (CBOT) e na Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) será uma excelente oportunidade para compartilhar as descobertas com a comunidade científica nacional. O foco será nas análises e dados coletados que abordam a toxicidade do tratamento, trazendo contribuições importantes para a prática clínica no Brasil. O impacto dessa apresentação pode influenciar diretamente a adoção de novas abordagens terapêuticas e melhorar o manejo de toxicidades, especialmente em contextos onde o acesso ao antídoto é limitado. A participação nesses congressos fortalece a troca de conhecimento e promove a inovação no campo da oncologia translacional, com benefícios diretos para pacientes e profissionais. Esta meta prevê a entrega do primeiro relatório de auditoria anual de contas, garantindo que os recursos financeiros estejam sendo geridos de forma transparente e em conformidade com as exigências regulatórias e contratuais. A auditoria, realizada por uma empresa independente, assegura que os fundos estão sendo utilizados corretamente e que não há desvios financeiros, reforçando a credibilidade do projeto. Entregar o relatório da auditoria anual de contas no 12º mês Auditoria de contas A realização de auditorias de projetos é essencial para assegurar a transparência e conformidade na gestão dos recursos provenientes de financiadores nacionais, internacionais e incentivos fiscais, como Pronon, Pronas, Pronac, entre outros. Serão necessárias três auditorias externas independentes para garantir a conciliação financeira do projeto, verificando se a execução orçamentária está de acordo com as normas estabelecidas e os objetivos definidos. Essas auditorias são cruciais para validar o correto uso dos fundos e assegurar a prestação de contas precisa, garantindo a continuidade do apoio de financiadores e a confiança nas práticas de gestão do projeto. A Fase II tem como objetivo avaliar a eficácia terapêutica do Composto I-01/23, além de continuar monitorando sua segurança em uma população maior. A conclusão dessa fase até o 36º mês é essencial para demonstrar se o composto é eficaz e se a dose definida na Fase I proporciona benefícios terapêuticos relevantes. Concluir a fase II de éficácia e segurança do Composto I-01/23 até o 36º mês Ressarcimento dos participantes da fase II do projeto Desenvolvimento do Composto I-01/23 da fase II do projeto Exames de análises clínicas da fase II do projeto (pacote 1) Exames de análises clínicas da fase II do projeto (pacote 2) Exames de análises clínicas da fase II do projeto (beta HCG) Eletrocardiograma da fase II do projeto Avaliação do gene DYPD da fase II do projeto Consulta médica do oncologista da fase II do projeto No 24º mês, será entregue o segundo relatório de auditoria anual de contas, reforçando o compromisso com a transparência e o controle financeiro do projeto. Esse relatório avaliará a execução orçamentária, garantindo que os recursos estão sendo alocados de maneira adequada, conforme as diretrizes contratuais e regulatórias, e atendendo às expectativas de financiadores e autoridades. Entregar o relatório da auditoria anual de contas no 24º mês Os resultados da Fase II, que avaliam a eficácia e segurança do Composto I-01/23, serão divulgados à comunidade científica até o 36º mês. A publicação desses dados em revistas científicas de relevância internacional ajudará a validar os achados e ampliar a discussão sobre o potencial terapêutico do composto. Esta etapa é crucial para garantir visibilidade e credibilidade ao estudo no cenário global. Divulgação dos resultados científicos da Fase II até o 36º mês Taxa de inscrição de congresso internacional A apresentação dos resultados deste projeto à comunidade científica internacional, em congressos renomados como ASCO e ESMO, será crucial para compartilhar as análises e dados coletados ao longo do estudo. Essa disseminação de informações visa impactar a prática clínica, especialmente no que se refere à toxicidade abordada, oferecendo insights valiosos para profissionais que enfrentam desafios semelhantes. Passagens para congresso internacional Diárias para congresso internacional Divulgação de resultados do programa, na forma de apresentação em congresso, previsto para o 3º ano de execução A entrega do terceiro relatório de auditoria anual de contas no 36º mês encerra o ciclo financeiro do projeto até o momento, assegurando a prestação de contas rigorosa. Esse relatório continuará a avaliar o uso responsável dos recursos e será essencial para a continuidade do apoio financeiro e credibilidade do estudo em sua fase final. Entregar o relatório da auditoria anual de contas no 36º mês